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医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法

来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2019-07-13  浏览:

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  上篇文章介绍了医疗器械加速老化实验是什么?加速老化简化试验方案是医疗器械生产企业获得新产品的关键性能和有效期数据的重要手段。该方法获得的结果具有保守性,加速老化试验的有效期和实时老化获得的结果相比要短。这一方案是假设所有材料按照零级和一级反应速率关系确定的,在整个研究的时间框架内反应物质的提供是保持恒定的。为了获得更加可靠的结果,应充分了解降解反应化学,选择中等的老化温度可以使误差因素降到最小,要充分了解一些对升高温度敏感的反应物质。采用任何加速老化试验方法,在没有获得实时/大气环境试验结果前都是有风险的。如论如何,设计的试验方法提供的数据最终应满足产品的标准要求。下面研究医疗器械加速老化实验确定有效期的基本原理和方法:

  老化试验方案的一般原则

  不管采用何种加速老化试验方案,在进行加速老化试验研究时必须考虑各种影响因素 :

  (1) 在确立加速老化试验方案时,选择的环境条件应代表在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品失效的条件。

  (2) 验证试验可以作为破坏试验的补充替代,验证试验要求在规定的时间点结束时进行试验,然后返回到老化环境中继续试验,然而这种方法只适用于当验证试验值的选择不会削弱检测的产品性能时。

  (3) 当使用的加速老化试验模型产生非线形关系时,表明在某些温度,而不是所有试验温度发生了多发性化学反应,二级或三级复合反应或自动催化反应。在这种情况下,增加温度会不利于恶化在工作或储存条件下的材料性能。在这样的情况下,应考虑在储存条件或正常使用条件下进行老化试验。

  (4) 如果可能,采用的加速老化试验,应在高应急条件较短的时间内进行,以便推导主要的失效模式。根据产品或产品部件主要的降解机理和应急知识,可以明显提高试验计划的效果,这些应急条件可以采用加强的环境应急条件如温度、氧、化学物质或辐射。通常辐射是最好采用的应急条件,因为降解途径通常和加热或氧诱导的降解非常类似。在开始正式实验前用100kGy(10Mrd) 或更高剂量辐射产品,可以发现产品老化的根本,并且有目标的进行试验设计。对于上市的产品,了解产品可能老化失效的模式,可以通过调查研究顾客的抱怨文件中取得线索。

  (5) 所有试验单位应包括构成产品的相同成分和部件,采用常规生产相同的过程、方法和程序生产的产品。另外,最终包装产品应进行一个标准的消毒周期,需要附加的消毒周期或几种不同的消毒方法结合使用可以代表更恶劣的常规生产情况。

  简化试验方案(10度原则)

  对于已经表征的高分子材料,加速老化试验的简化试验方法是基于进行试验时在单一加速温度,并且采用的原则是化学反应速率每增加 10˚C 随 Q10 因子的增大而加速。对于常用的医用高分子所选择的典型关系是 Q10=2,也就是说在高于使用或储存温度时每增加 10˚C 反应速度加倍。加速老化试验确定有效期的简化试验方案不能替代复杂的加速老化试验方案。但是简化试验方案是和零级、一级阿列纽斯行为一致的。

  这种保守的关系对于已经表征的大部分医用高分子材料是适用的。以下是采用简化 10 度原则设计加速老化试验的步骤:

  (1) 确定高分子配方中的成分,特别是确认这些成分的质和量,所有的添加剂 ( 例如,抗氧化剂 )、填充剂和加工助剂。将这些成分的材料分别和综合分析,以确定降解的基本原理,选择试验方法准确评价降解的程度和对产品性能的影响。

  (2) 如果在以前的试验中没有测定其他的反应速率系数,选择反应速率系数 Q10=2。

  (3) 选择产品在正常使用和储存条件的环境温度 ( 通常在 20~25˚C)。尽管可以选择其他合理的温度,对于大部分一次性使用医疗器械首选 22˚C。

  (4) 为了在最大程度上缩短试验时间,选择加速老化试验的温度尽可能高,但应该考虑以下限制条件 :1)老化试验的温度不能超过材料的玻璃化温度 (Tg),熔融温度 (Tm),结晶形成温度 (Tα),或低于 10˚C 热变形温度 (THDT-10˚C)。这个适用于上述温度高于大气温度的所有材料。2) 选择的加速老化试验的温度应不超过 60˚C,根据本方法估计的准确性随着和大气环境温度偏差的增大而降低。3) 如果不涉及特殊的温度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 ),最适合的首选试验温度是50~60˚C。在 60˚C,加速老化的时间关系是 3.7 周相当于 1 年在大气环境 22˚C( 室温 ) 的老化。

  (5) 对于所选择的加速老化和大气环境温度,试验时间和有效期的关系如下 :

TIMETI = TIMERT/Q10(T1–TRT)/10

  这里 T1= 加速老化温度,TRT= 室温 ( 大气环境 /使用 / 储存 ),Q10= 反应速率系数。以下是对这一公式应用的示例,如果试验温度是 50˚C,要求产品在22˚C( 即 T1=50˚C,TRT=22˚C,Q10=2) 大气环境的有效期相当于 5 年,则正确的计算如下 :

TIMETI = 260weeks/2(50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks

  也就是说,在 50˚C 进行 37.5 周的加速老化时间相当于在大气环境温度 22˚C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。

  (6) 在某些情况下产品的匹配部件的膨胀系数不同时会产生明显的应力和部件失效,温度需要进行高温 ( 加速老化 ) 和低温的周期变化,高温 ( 加速老化 ) 按以上第 4 步的描述选择温度,低温小于 5˚C。在低温条件下,试验时间不累计到产品的最终有效期。

  (7) 对某些高分子结构,极端的湿度效应影响长期的性能。如果在试验设计中包括湿度,对于高湿度条件应采用相对湿度应大于 85%,低湿度条件小于 20%。

  (8) 在试验过程中应在一定的间隔时间取样品进行检测以测定产品开始出现失效的时间,但是对于样品来源有困难的,可以不频繁取样检查。

  (9) 选择特殊的性能进行评价,试验应能准确评价这些性能的任何变化。

  (10) 选择足够数量的样品进行试验,以便在每个试验间隔获得的结果进行有效的统计学分析。试验样品通常是终产品,在某些特殊情况下产品组件和特殊制备的试验样品也能满足要求。

  (11) 采用和加速老化试验相同批次的产品 / 材料进行大气环境 ( 实时 ) 老化试验,老化试验采用相同的方式和时间间隔分组。另外,为了控制风险,大气环境老化产品应在试验过程中选择一定的间隔时间和在产品的最终有效期后进行测试。

  (12) 按照以上列出的步骤,提出书面试验方案,规定加速老化条件 ( 温度、湿度、温度周期、时间 ),时间框架,样品大小,每个时间间隔规定的试验项目。应该注意的是,由于多个试验组 ( 加速老化、大气环境和对照组 ) 和多个试验时间间隔,以及试验样品较多,应对资源进行合理计划,以保证老化试验箱有足够的老化空间、大气环境储存、人员和测试设备。

  (13) 在适当的时间,从老化和对照组选择样品,对规定的项目进行检测。

  (14) 采用适当的统计学方法对产品的试验结果进行统计分析,计算均值、标准偏差、比较 t- 检验和 F- 检验,以确定产品达到设计规定的要求或在每个试验间隔和对照相比符合要求。

  结论

  采用加速老化试验的简化试验方案可以为医疗器械生产企业获得新产品的关键性能和有效期数据的重要手段。该方法获得的结果具有保守性,也就是说,加速老化试验的有效期和实时老化获得的结果相比要短。另外,由于热降解非实际发生的负面结果也会发生。应该注意的是,这一方案是假设所有材料按照零级和一级反应速率关系确定的,在整个研究的时间框架内反应物质的提供是保持恒定的。

  当对降解反应化学充分了解可以获得更加可靠的结果,选择中等的老化温度可以使误差因素降到最小,充分了解一些对升高温度敏感的反应物质 ( 如,抗氧化剂、自由基 )。值得注意的是在整个试验时间框架内反应速率是变化的,在一些情况下,建议采用多个试验温度或其他加速老化试验方法。当产品采用以前没有进行表征的材料时,建议也应该采用其他的方法。采用任何加速老化试验方法,在没有获得实时 / 大气环境试验结果前都是有风险的。如论如何,设计的试验方法提供的数据最终应满足产品的标准要求。

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