临床试验方案的伦理设计

　　临床试验方案设计包括医学设计、伦理设计、统计设计、试验管理设计4个方面。伦理设计应遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药品临床试验管理规范》的原则，使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。临床试验方案的伦理设计应考虑以下原则。

　　1、研究总体设计的伦理问题

　　（1）研究依据：研究应符合公认的科学原理并有充分的相关科学文献作为依据。

　　（2）研究对象：受试者的纳人与排除标准与试验干预措施的效应相符。

　　（3）样本量：样本量计算和用最少的受试者人数获得可靠结论的可能性。样本数太小而不能获得有效结论，将使受试者受到风险或不便而毫无益处。

　　（4）随机：随机分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后果。

　　（5）盲法：双盲设计试验的受试者需承担当治疗需要试验治疗信息时也许不能应需要及时提供给主治医师的风险。

　　（6）对照的选择：通常从安全、有效的治疗方法中选择当前最好的方法。安慰剂对照是基于：①目前缺乏有效的替代治疗措施。②安慰剂治疗仅伴随较小的风险，仅在生理测量上产生一个小的差别，如血清胆固醇轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅导致暂时的不适，并没有严重不良后果。③当阳性对照不能产生可靠结果时，使用安慰剂不会增加受试者任何严重的、或不可逆损害的风险。

　　（7）中止试验：在试验过程中如果发现风险超过潜在的益处，或者获得阳性有益结果的确凿证据，应中止试验。

　　2、受益与风险和不便

　　（1）预期的受益：受试者在研究期间将获得医生特别的监护和免费的医疗；将提前获得有临床应用前景的、将来可能被食品药品监督管理部门正式批准上市的新药治疗，特别是试验药物具有已上市药品不具备的某些治疗特点。I期、Ⅱ期临床试验，一般认为试验药物没有把握给受试者提供直接受益的前景。

　　（2）可能的风险：①试验药物已知或未知的不良反应。②安慰剂对照伴随不治疗或延迟有效治疗的风险。③随机对照试验的受试者被分配至可能被证明疗效较差的治疗。

　　（3）不便：参加试验所花费的时间、交通、饮食控制与活动受限等。

　　（4）风险最小化设计：权衡预期的受益与风险和不便是否合理，任何风险的大小应根据其潜在临床疗效来评价。①建立不良事件的监测系统：指定专人或成立独立的数据和安全监查委员会，负责监控研究数据，保护受试者避免以往未知的不良反应，避免不必要地长时间接受疗效较差的治疗。②针对可能的风险制订医疗对策，如对可能发生的不良反应的处理方案与程序，允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗，研究者有权根据自己的判断中止该病例的临床试验等措施。③当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。这类研究的特定场合是：已知标准治疗可以减少死亡率或不可逆损害的发病率，停止一个公认有效的治疗可能导致进行性的残疾，难以忍受的不适，或两者皆有，但试验采用标准治疗作阳性对照则难以实施，或难以做出解释时。④盲法试验应制定允许破盲的机制，以便在试验过程中受试者的状况恶化或发生副作用而需要医疗干预时揭示特定受试者接受的是何种治疗。

　　3、招募受试者

　　（1）受试者的人群特征：选择受试者人群应遵循负担和利益公平分配的准则。邀请弱势个体（老人、儿童、妊娠期妇女、智力或行为障碍以及等级群体中处于下级或从属地位的成员等）作为受试者的特殊理由，以及保护他们权力和健康的措施。

　　（2）招募受试者的方式与程序：招募受试者可通过广告，或布告的方式发布有关信息——有意向者报名——阅读“研究简介”——志愿者体检筛选——合格者签署知情同意书——入选受试者随机分组——临床试验。

　　4、受试者的医疗和保护

　　（1）医疗服务：研究者负责受试者的医疗服务，做出与临床试验相关的医疗决定。受试者参加临床试验可得到免费医疗（如试验药物、理化检查、门诊挂号、额外或延长的住院、不良事件的医疗等）。研究结束后若继续为受试者免费提供试验治疗的方式与时间。如果试验治疗无效，免费获得常规治疗的安排。受试者自愿退出时，可供选择的治疗措施。严重不良事件应急处理预案。

　　（2）补偿：受试者因参加临床试验发生的收入损失、交通费及其他开支可得到适当的补偿，如提供现金、礼物、或免费的服务或设施；尤其是那些不能从研究中直接受益者（如健康受试者），也可因带来的不便和花费的时间而被付给报酬或得到其它补偿。然而，报酬不应过大，或提供的医疗服务不应过多，否则诱使受试者冒过度的风险或不是根据他们自己的最佳判断而自愿参加试验；也可能诱使受试者隐瞒那些使他们丧失受试者资格的信息。受试者因与研究有关的原因，如研究药品不能接受的副作用，或因健康原因退出研究，应作为完成全部研究而获报酬或补偿。受试者因其他理由退出研究，应按参加工作量的比例而付给报酬。因受试者故意不依从而必须从研究中淘汰，研究者有权扣除其部分或全部报酬。

　　（3）保险与赔偿：与研究有关的伤害、致残或死亡的赔偿的安排，研究者和临床试验机构负责提供医疗，申办者负责承担治疗的费用及赔偿。申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。针对风险的赔偿，申办者应寻求无需过错举证的适当的保险。

　　5、受试者隐私的保护

　　（1）只有参与临床试验的研究人员和监查员才可能接触到受试者的个人医疗记录，他们将签署的研究者声明或保密承诺中包括保密内容。伦理委员会与药品监督管理部门有权视查临床试验记录。

　　（2）数据处理时将采用数据匿名的方式，省略可识别受试者个体身份的信息。若参加临床试验（如艾滋病、阳痿等）可能使受试者受到社会歧视，医疗记录应采取安全编码等措施，保守可识别病人身份的信息。

　　（3）负责保存受试者试验记录的临床试验机构与申办者的资料档案室应建立严格的安全保密措施。

　　6、知情同意

　　（1）知情同意的过程：研究者应采用受试者或其合法代表能理解的语言和文字，说明有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验程序、可能的受益和风险、受试者的权利和义务等，使受试者充分理解并有充分的时间考虑、所提问题均得到满意答复后表示同意，并签署知情同意书。每一例病人签署知情同意书时医生要将自己的联系电话留给病人，以便病人在出现病情变化时能够随时找到医生。签署知情同意书的责任人是研究者。

　　（2）重新获取知情同意：研究的条件或程序发生了显著的变化，或得到了可能影响受试者继续参加研究意愿的新信息，如从该研究或其他途径发现了有关试验药物非预期的风险或严重的不良反应，或替代产品的新信息，应及时告知受试者这些信息，重新获取受试者的知情同意。长期研究项目，即使该研究的设计或目标没有变化，也要按事先确定的时间间隔重新获取知情同意。

　　（3）避免胁迫和不正当影响：患者担心拒绝参加研究可能损害医患关系，医生/研究者必须保证不论他们决定参加研究与否，都不会影响医患关系，必要时应由一个中立的第三方来获取知情同意。任何形式的胁迫都使知情同意无效。

　　（4）知情同意的例外情况：因急诊情况无法取得本人及其合法代表知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验干预措施有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，应在试验方案中确定符合研究条件疾病的人群，说明接受这些对象的方法，并事先取得伦理委员会批准。

　　7、伦理审查

　　（1）多中心研究可通过各中心间达成的协议，各中心均接受组长单位伦理委员会的审查结论开始试验。

　　（2）对研究方案或知情同意书的任何修改，可能影响受试者的权益或研究的实施，需再次报请伦理委员会批准后实施。

　　（3）临床试验中发生任何严重不良事件，各中心伦理委员会应及时审查，提出书面修改意见，包括有充分的权力中止试验，并通报组长单位和申办者，供其考虑和做出相应的行动，以确保所有其他受试者都能得到保护，各中心的研究都将有效。

　　8、研究结果的报告

　　（1）合同规定谁拥有发表研究结果的权力，并强制规定报告研究结果的文稿要与主要研究者一起准备、并服从主要研究者的意见。

　　（2）在阴性结果的情况下，通过公开发表或向药品注册当局报告的途径，以保证可以得到这类结果。

　　（3）可能被认为不适合发表研究发现的情况，如流行病学、社会学或遗传学研究的发现可能对社会、或人群、或以种族或民族定义的群体的利益带来风险。

　　（4）每位受试者将被告知与他们自身健康状态有关的任何发现。研究完成后，受试者将被告知研究发现的方式。